当地时间5月24日 ，CELL期刊发表了一篇来自日本大阪大学的关于新冠病毒ADE效应的研究 ，确定了新冠病毒感染后存在抗体依赖性增强（Antibody-dependent Enhancement ，ADE）效应 ，使得去年疫情早期即备受关注和争议的这一议题有了确定答案 。
CELL最新刊出的关于新冠病毒ADE效应的论文
意料之中 ，靴子落地
去年年初 ，新冠刚起 ，便有研究者指出 ，需要警惕这一轮全球大流行发生ADE ，理由有二 ：第一 ，西班牙大流感很可能发生过ADE效应 ；第二 ，冠状病毒家族发生ADE效应的病毒相当多 ：包括本世纪初流行过的SARS 。由于ADE效应没能解决 ，SARS病毒的疫苗至今没有获得突破 。呈现高致死性的MERS病毒也被发现会出现ADE效应 。
2019年袁国勇团队发表的SARS疫苗论文 ，实验组猕猴发生ADE ，疫苗实验失败
ADE的全称是antibody dependent enhancement，直译为抗体依赖性增强 ，指的是病毒通过效应不够的抗体获得感染效果的增强 。这并非是病毒本身增强的意思 ，而是相当于本来应该抵抗病毒的抗体由于某些原因 ，不但不做抵抗病毒的先锋 ，反而为病毒带路开门 ，甚至让病毒进入原先无法进入的细胞 ，或者因此干扰和改变免疫细胞的工作状态等等 ，导致感染者病情加重 。
这种情况很可能发生在感染过病毒之后 ，产生了抗体 ，然后再次感染病毒的患者身上 。
今年年初 ，发生在巴西玛瑙斯的第二波感染和死亡狂潮 ，就被许多研究者怀疑为发生了ADE——通过各方测试发现 ，玛瑙斯在去年年中开始的第一波疫情中 ，已经造成了超过70%的人感染 ，即有70%的人通过自然感染获得了抗体 。然而今年年初 ，第二波疫情在当地造成了比去年更加凶猛的致病和致死浪潮——大部分人携带抗体的情况下 ，病重 、病死者反而更多了 ，怀疑发生ADE是合理的 。只是由于拉丁美洲等地区条件所限 ，一直没有拿到决定性证据 。
现在 ，确切证据终于来了 。
想靠自然感染进行免疫可以休矣
大阪大学的这项研究 ，基本上是从分子学水平实锤了人体产生的新冠抗体会给新冠病毒“带路” ，而且他们观测到这种功能受到抗体浓度的影响 ，抗体浓度越高 ，ADE越强 。此外 ，他们发现 ，当出现这种效应的时候 ，新冠病毒对该个体的感染能力也会增强 ，同样也受抗体浓度影响 。
与登革热病毒的ADE效果不同 ，本次研究观测到的ADE并不是通过与Fc受体结合而发生 ，这种非Fc受体依赖的ADE ，虽然效力相对Fc受体依赖的ADE较低 ，但是由于不必通过Fc受体表达 ，它能够更广泛的发生 。
论文给出的新冠ADE示意图 ，右边为发生ADE的情况 ，位于下方的新冠病毒更加容易与宿主ACE2结合 ，对宿主感染性更强
更重要的是 ，由于最近变异病毒较多 ，研究者紧跟病毒形势的发展 ，采用包含D614G位点的变异病毒进行了实验 ，结果发现 ，变异病毒——至少含有D614G位点的变异病毒 ，也吃这套 ，而且还比野生型更厉害……那么 ，让我们来看一看哪些变异株含有D614G位点——
惊不惊喜 ，意不意外 ，上表中全部在列的变异病毒都含有D614G，不论是B.1.1.7（英国变异株）、B.1.351（南非变异株）和P.1（巴西变异株）这三支“老牌劲旅” ，还是“声名大振”的B.1.617（印度变异株） ，亦或者是新近“黑马”B.1.620 ，都含有D614G变异位点……
这波抗疫战争真的太难了 ，这简直“屋漏偏逢连夜雨”……
上图为野生型（WT）和含有D614G的变异毒株 ，在出现ADE时对ACE2结合能力的对比数据 。左侧两个柱状为野生型的数据 ，右侧为含D614G变异株的数据 ，2490为可引发ADE的抗体结构亚型，同样能够引发ADE的结构亚型还有8D2 、2210 、2369 、2582和2660 ，它们都以病毒的N端结构域（N-Terminal Domain ，简称NTD）为目标 。
如图 ，8D2 、2490 、2660 、2210 、2582和2396这几个结构亚型随着抗体浓度升高 ，使得新冠病毒与ACE2结合的水平升高 ，与之相对照2016和4A8则没有这样的随着浓度变化的ADE反应 。
不过 ，研究者在进一步分析中指出，面对具体不同的毒株的情况下 ，这些结构亚型的功能和表现可能会出现个性化——有可能发挥免疫功能 ，也有可能积极与病毒结合 ，更多的针对不同变异株的大型临床研究将有助于弄清这些细节 。
此外 ，研究者还发现 ，随着这种加强新冠病毒与ACE2结合的情况的发生 ，中和抗体出现了活性下降 ，但是 ，如果中和抗体水平足够高 ，这种现象又会受到抑制 。研究者因此推测 ，在疾病早期 ，中和抗体水平较低的时候 ，ADE现象最可能影响疾病的进程 。
最后 ，研究者进行了一个比较有意思的观察 ，他们发现少数健康人体内也带有新冠病毒抗体 ，而这些健康人携带的抗体并不都有能发生ADE的结构亚型 ，说明抗体本身也是个性化的 。
另外 ，研究者指出 ，患者体内的中和抗体和这种能引发ADE的抗体的含量比例也是个性化的 ，可能中和抗体高 ，也可能ADE效应明显 ，因此使用康复患者血浆治疗的效果会非常不稳定 。
不论怎样 ，想要靠自然感染来获得免疫这个思路可以放下了 ，想靠自然感染大多数人来获得群体免疫更是不可靠的途径——不光因为病毒会变异来个第二波第三波 ，ADE还会让第二波第三波更惨烈 ，如果碰上变异毒株和抗体上特定结构特别要好的病毒 ，可能引发难以控制的惨烈后果 。
疫苗会引发ADE吗 ？
如果个体携带的抗体本身不具备引发ADE的结构亚型 ，则不会引发ADE 。疫苗不一定会产生引发ADE的增强抗体 ，同时疫苗可以提高中和抗体水平 ，总体来说 ，疫苗对于疫区人员和高风险人员来说还是有利的 。
同时 ，这次的研究发现也为将来预防二次感染提供了思路 。
参考文献
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