《自然》重磅 ：发现与女性生育年龄延长相关的新基因 ！180个机构筛选了1300万个基因突变 ，找到了290个与生育年限相关的遗传变异

在过去的150年 ，人类的预期寿命大幅度延长 ，从45岁爆炸式增长到了85岁[1] 。

相对的女性的生育年限稳定极了 ，女性自然绝经年龄（ANM）约为50-52岁[2] ，在绝经前十年左右 ，女性自然生育能力基本消失[3] 。

但是现在社会 ，晚婚晚育的趋势越加明显 ，那些在较大年纪才开始考虑生育的女性 ，或许不得不借助辅助生殖技术才能拥有宝宝 。（当然我们也知道辅助生殖技术成功率还不尽如人意

或许我们能有什么办法延长女性的生育年龄 ？

今日 ，《自然》杂志发表了一项重磅研究[4] 。这项研究由来自全球180多个机构的学者合作完成 ，他们分析了超过20万名女性的1300余万个基因变异 ，最终找到了290个与生育年限相关的遗传变异 ，将既往认知拓宽了5倍 。

综合分析这些基因变异能有效预测女性绝经年龄 ，并且可以了解绝经时间早或晚对女性健康的影响 。

研究者还在小鼠中验证了其中两个基因 ，发现每个基因变异都能够使小鼠的生育年限延长25% 。

卵巢细胞

我们知道 ，女性一生中能够拥有的卵子数量，在出生之前就已经决定好了 。这些卵母细胞随着机体的成长逐渐成熟 、排放 。当卵子接近消耗殆尽 ，绝经期就会到来 ，而远在这之前 ，自然生育能力已经开始降低了 。

绝经一般发生在47-52岁[5] ，但大约有4%的女性在45岁之前绝经 ，原发性卵巢功能不全（POI）更是有可能导致40岁之前绝经[6] 。为什么会有这么大的差异呢 ？

今天要介绍的这项重磅研究 ，就试图从遗传的角度 ，寻找答案 。

研究者们的第一组分析包括了201323名欧洲女性的数据 ，其中一半来自英国生物银行 。全基因组阵列数据中次要等位基因频率（MAF）≥0.1%的基因变异约有1310万个 。

从这么海量的数据中 ，研究者筛选得到了290个统计上与自然绝经年龄独立相关的基因变异 ，包括6个此前从未报告的来自X染色体的信号 。

此前已知的与生育年限相关的基因只有56个[7] ，因此这是一次对既有认知的5倍拓宽 。

筛选到的相关基因 ，蓝色为此前从未发现的

这些基因们的作用差异很大 ，单个变异对绝经年龄的影响从3.5周到74周不等 。

研究者还在另外两组独立队列中进行了验证 ，一组来自294828名女性 ，一组来自78317名东亚女性 ，分析结果基本一致.

不过当然了 ，在欧洲血统和亚洲血统之间 ，的确也存在基因效应大小和等位基因频率的异质性差异 。比如说在ENTPD1这个基因座上 ，rs1889921的效应东亚队列是欧洲队列的三倍 ，而rs7087644东亚队列只有欧洲队列的一半 。

总的来说 ，遗传变异能够解释约10-12%的自然绝经年龄的个体差异 。

研究者建立了一个多基因评分（PGS）系统 ，并在英国生物银行数据中做了测试 。多基因评分预测参与者的早期绝经年龄 ，对提前绝经和原发性卵巢功能不全（POI）的曲线下面积分别为0.65和0.64 ，倒说不上很高 。

不过相对的 ，最可靠的流行病学相关危险因素 ，吸烟状态用于预测的曲线下面积仅有0.58 ，多基因评分显著占优 。

值得关注的是 ，多基因评分分数前1%的女性 ，也就是那些预测绝经年龄较早的女性 ，她们POI的风险是评分中位女性的4.71倍 ，与最主要的POI单基因变异FMR1突变携带者相当[2] ，但后者在人群中的比例只有约1:250 。

多基因评分与自然绝经年龄

那么对绝经年龄影响最显著的基因是什么呢？

分析结果显示 ，最显著的是BRCA2和CHEK2变异 ，携带两者的女性自然绝经年龄分别提前了1.54年和推迟了3.49年 ；其次是BRCA1变异 ，携带者自然绝经年龄提前了2.63年 。

大家都颇为熟悉的BRCA不提 ，CHEK2是一种细胞周期检查点基因 ，对DNA修复功能有重要作用 。这下有个明确的指向了——DNA损伤反应（DDR） 。

其实此前DNA损伤反应与绝经之间的关系就有一些研究了 。由于年龄的增长 ，DNA修复机制受损 ，DNA损伤逐渐积累 ，卵母细胞会因DNA损伤被清除，吸烟 、喝酒等与绝经有关的外部因素也与引发DNA损伤存在关系。

因此 ，研究者在小鼠中测试了CHEK1和CHEK2两种与DNA损伤反应有关的基因 。前者参与DNA损伤修复 ，后者则在清除DNA损伤细胞中发挥作用[8] 。

敲除CHEK2基因 ，小鼠卵巢衰老减缓了 。正常小鼠在13.5月龄生殖功能已经开始衰弱，但敲除小鼠的生殖功能持续时间更长 ，对促性腺激素的反应也更强 。

过表达CHEK1基因，小鼠卵巢中的卵母细胞数量显著增加 ，生成的卵子功能也很正常 ，可以受精并发育成有正常生殖能力的后代 。

简单来说 ，CHEK1和CHEK2两个基因 ，任一改变都能够延长小鼠生殖寿命约25%[9] 。不过这也要考虑到小鼠的生殖生理与人类差别还是挺大的 ，至少小鼠就不会绝经 。

CHEK1和CHEK2与生殖年限有关

最后 ，研究者还分析了绝经早晚与疾病之间的关系 。

与之前的研究一致[10,11] ，自然绝经年龄每延迟1年 ，都会增加激素依赖性癌症的风险 ，例如子宫内膜癌风险升高5% ，雌激素受体阳性乳腺癌风险升高3.8% ，与流行病学数据一致 。

而遗传介导的自然绝经年龄延迟对骨骼健康相对有益 ，也能够降低2型糖尿病的风险 。在心血管疾病 、阿尔茨海默病 、血脂 、体重或寿命等方面 ，则没有影响 。

论文作者在报道中表示 ，这项研究成果有助于发现更多与绝经相关的遗传原因 ，或许可以帮助那些想要生育的女性规划比较合适的生育时间 。

参考资料 ：

[1] Christensen, K., Doblhammer, G., Rau, R. & Vaupel, J. W. Ageing populations: the challenges ahead. Lancet 374, 1196–1208 (2009).

[2] InterLACE Study Team. Variations in reproductive events across life: a pooled analysis of data from 505 147 women across 10 countries. Hum. Reprod. 34, 881–893 (2019).

[3] Murray, A. et al. Population-based estimates of the prevalsence of FMR1 expansion mutations in women with early menopause and primary ovarian insufficiency. Genet. Med. 16, 19–24 (2014).

[4] https://www.nature.com/articles/s41586-021-03779-7

[5] Schoenaker, D. A. M., Jackson, C. A., Rowlands, J. V. & Mishra, G. D. Int. J. Epidemiol. 43, 1542–1562 (2014).

[6] Golezar, S., Ramezani Tehrani, F., Khazaei, S., Ebadi, A. & Keshavarz, Z. Climacteric 22, 403–411 (2019).

[7] Day, F. R. et al. Large-scale genomic analyses link reproductive aging to hypothalamic signaling, breast cancer susceptibility and BRCA1-mediated DNA repair. Nat. Genet. 47, 1294–1303 (2015).

[8] Bolcun-Filas, E., Rinaldi, V. D., White, M. E. & Schimenti, J. C. Science 343, 533–536 (2014).

[9] https://www.exeter.ac.uk/news/homepage/title_870643_en.html

[10] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant metaanalysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet 394, 1159–1168 (2019).

[11] Day, F. R. et al. Large-scale genomic analyses link reproductive aging to hypothalamic signaling, breast cancer susceptibility and BRCA1-mediated DNA repair. Nat. Genet. 47, 1294–1303 (2015).